科研動態

骨骼肌衰老和鐵死亡發生新機制獲揭示

來源: 時間:2021-05-17

  廣東省科學院微生物研究所、華南應用微生物國家重點實驗室研究員謝黎煒團隊,首次報道了骨骼肌衰老Tfr1-Slc39a14(轉鐵蛋白受體1-溶質載體家族39成員14)的功能轉化,可促進骨骼肌鐵離子吸收、蓄積并誘發骨骼肌鐵死亡的發生。相關研究《肌衛星細胞特異性敲除轉鐵蛋白受體激活骨骼肌鐵死亡并抑制骨骼肌再生》(Transferrin receptor (Tfr1) ablation in satellite cells impedes skeletal muscle regeneration through activation of ferroptosis)近日發表于《惡病質、肌肉減少癥和肌肉》(Journal of Cachexia Sarcopenia and Muscle)。據悉,丁紅榮和陳淑潔為該論文共同第一作者。

  骨骼肌是人體運動系統中最大也是最重要的構成組織,在機體運動和糖脂代謝穩態調控方面發揮至關重要的作用。鐵死亡是一種新近確定的獨特的細胞死亡途徑,它是一種依賴于鐵離子和活性氧,通過脂質過氧化物的累積導致細胞損傷的死亡模式。肝硬化患者被診斷出鐵含量較高和脂質過氧化,但轉鐵蛋白(Trf)含量較低。在高鐵飲食下,肝臟特異的Trf缺失小鼠容易患上由肥大病引起的肝纖維化。此外,還沒有在其他器官如骨骼肌中報道過鐵死亡的發生。

  骨骼肌的生長和再生伴隨著各種營養素的精確調節,如氨基酸、礦物質等。微量礦物質作為營養成分,在骨骼肌的生理功能和能量代謝中起重要作用。鐵是必需的微量礦物質,是維持骨骼肌正常生理功能(如肌肉細胞分化、骨骼肌生長和肌紅蛋白生物合成等)所必需的。一般而言,鐵經小腸上皮細胞吸收后,進入血液循環,以轉鐵蛋白結合鐵的形式與膜表面Trf受體1(Tfr1)結合,進而被內吞和吸收。Tfr1蛋白普遍存在于肝臟、脂肪和骨骼肌等組織。

  研究人員利用轉錄組測序比較分析了不同年齡段(2、8、40、60和80周齡)C57小鼠骨骼肌基因表達譜,數據分析顯示,Tfr1和Slc39a14表達分別呈現與小鼠年齡增長的負相關和正相關關系。且Tfr1蛋白在衰老小鼠骨骼肌和肌衛星細胞中表達下調,以及鐵離子在衰老骨骼肌中累積、非飽和脂肪酸合成增加以及谷胱甘肽代謝紊亂,并進一步誘發衰老小鼠骨骼肌鐵死亡(Gpx4和Fth1表達下調);鐵死亡抑制劑腹腔注射能夠顯著抑制衰老小鼠骨骼肌鐵死亡,且顯著改善衰老小鼠的運動機能(運動距離和時間)。

  此外,該團隊首次報道了伴隨骨骼肌衰老,Tfr1 表達降低,Slc39a14表達升高,且在衰老小鼠骨骼肌細胞膜表面富集,增加非轉鐵蛋白結合鐵吸收,導致骨骼內游離鐵離子的累積,誘發骨骼肌鐵死亡的發生。

  為進一步研究衰老小鼠肌衛星細胞Tfr1低表達的分子機理,研究人員構建了肌衛星細胞特異性Tfr1敲除的小鼠,通過腹腔注射他莫昔芬條件性誘導Tfr1敲除,在骨骼肌損傷再生后,研究人員發現肌衛星細胞Tfr1敲除的小鼠出現嚴重的再生障礙,且伴隨鐵離子累積、非飽和脂肪酸的合成、谷胱甘肽代謝紊亂以及脂質過氧化,誘發骨骼肌鐵死亡的發生。

  該研究為開發防止骨骼肌衰老和相關疾病的治療策略提供了新靶點和新思路。

  相關論文信息:https://doi.org/10.1002/jcsm.12700


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